La grande tavola è dominata, al centro, dalla figura della Vergine, che accoglie maternamente sotto il mantello i Confratelli della Misericordia. Furono proprio i membri di questa potente Confraternita ad affidare nel 1445 a Piero della Francesca l’incarico di eseguire l’opera per il loro Oratorio, situato lungo le mura, oggi non più esistente. Più volte spostata e smembrata, racchiusa in un altare ligneo barocco, l’opera fu ridotta nel secolo scorso in forme simili a quelle attuali, e, infine, ricomposta come oggi si vede nel corso di un restauro di studio compiuto nel 2014.
La scena, attorniata dai Santi di più viva venerazione nella Borgo Sansepolcro dell’epoca, è dominata dalla Crocifissione, nello scomparto superiore, e dall’Annunciazione della Vergine, sui lati. Nella predella, scene della Passione ribadiscono il tema cristologico dell’insieme, celebrando Maria come madre di Cristo, sicuro rifugio dei devoti.